"הסקס של מאסטרס" עוקבת אחר חייהם המקצועיים והאישיים של ד"ר וויליאם מאסטרס (שין) ווירג'יניה ג'ונסון (קפלן). יחד עם נהפכו לחלוצי חקר מיניות האדם בזכות אבחון מהפכני של הפן הפסיכולוגי של סקס, שבדק לעומק את מחזור התגובה המינית האנושית, אותו יזמו בשנות השישים. במשימתם להבין את מדעי הסקס, השניים פיצחו את החידות הגדולות של האינטימיות האנושית, חידדו מחדש נורמות חברתיות ותיקנו קונספציות שגויות בנוגע ליחסי מין. המחקר שלהם, שהצית את מהפכת המיניות, הביא אותם מבית-חולים לימודי לשער המגזין היוקרתי "טיים", לרשימת רבי-המכר ולהופעות בתוכניתו של ג'וני קרסון.